CARCINOGÊNESE RADIOINDUZIDA

Bruna Villani Bonaccorsi

Radiooncologista do IRSF - Instituto de Radioterapia São Francisco em Belo Horizonte - MG, e do

RADIAR - Centro de Radioterapia em Betim - MG

BRASIL

Setembro de 2018

Introdução

Câncer (Ca) radioinduzido, como a própria nomenclatura indica, é todo aquele câncer que foi causado pela radiação, decorrente de uma exposição acidental, ocupacional, diagnóstica ou terapêutica. Ocorrem frequentemente dentro de volumes corporais irradiados, como resultado de efeitos imediatos ou tardios.

Existe um intervalo de tempo entre a exposição à radiação e o surgimento do câncer. Tumores leucêmicos são mais imediatos, aparecendo entre 5 a 7 anos após exposição, enquanto os tumores sólidos são mais tardios, entre 10 até 60 anos após. De todos os tumores, 5% destes são atribuídos à radioterapia (SOPHIA, C. Kamran, 2016).

A radiação aumenta o risco relativo de câncer, ou seja, aumenta a incidência de câncer que já ocorre naturalmente na população. Quanto mais precoce a idade de exposição, maior é o risco do surgimento de um Ca radioinduzido(WOLFGANG, Dörr, 2008).

O surgimento de um segundo tumor primário traz consigo uma morbimortalidade importante, especialmente naquele paciente que já passou por um tumor primário e por todos os tratamentos com o objetivo de curá-lo. Os sobreviventes de câncer possuem 14% mais chance de apresentarem um novo tumor, comparado à população em geral (CLARKE, M. et al.,2005) e segundo fontes norte americanas do SEER: Statistics, Epidemiology, and End Results dos Estados Unidos.

O alvo da radiação é o DNA e é de conhecimento prévio que em um par de cromossomos, quando há mutação, o fenótipo tem muito mais chance de ser expressado quando os dois alelos são acometidos(SHOBA, Subramanian, 2007). Nem toda célula normal irradiada irá se tornar, no futuro, uma célula cancerígena.

História

Existem inúmeros exemplos de Ca radioinduzidos na história mundial. Um exemplo clássico é a história da famosa cientista ganhadora duas vezes do Prêmio Nobel, Marie Curie. A cientista polonesa e sua filha, Irene, passaram anos manipulando materiais radiotivos sem a devida proteção (não conhecida na época), e , ambas morreram anos depois, vítimas de leucemia.

Outro exemplo é o das “radium girls”, como eram conhecidas as mulheres que trabalhavam nas fábricas de relógios no início do século XX, utilizavam tinta feita à base do elemento Rádium, para pintar os números dos relógios. Naquela ocasião, era costume afilar, na boca, a ponta do pincel para melhor destreza. Muitas dessas mulheres sofreram, anos depois, com tumores de mandíbula e de cavidade oral, principalmente.

Outra história de conhecimento mundial é a dos trabalhadores das minas de urânio nos Estados Unidos, que durante anos, sem o devido equipamento de proteção individual, sofreram exposição ao gás radônio, o que resultou no aumento da incidência de câncer de pulmão e mesotelioma naquela população.

Ainda no contexto histórico, devemos citar os exemplos de tumores que surgiram após a exposição durante as explosões das bombas atômicas na Segunda Guerra Mundial. Após o ataque de Hiroshima e Nagasaki, no Japão, houve um aumento na incidência dos tumores leucêmicos principalmente (D williams, 2009). É essa a população que tem sido profundamente estudada, até as gerações seguintes, o que nos forneceu grande parte dos conhecimentos sobre câncer radioinduzido que se tem hoje.

Outros acidentes radioativos como a explosão da usina nuclear de Chernobyl(GILBERT, E., 2009), os testes com bombas atômicas nas Ilhas Marshall, e acidentes nacionais como o de Goiânia na década de 80, nos mostraram o quão cancerígena é a exposição à radiação ionizante.

Intencionalmente expostas à radiação através de radiografias , eram as crianças que, na vida intrauterina, necessitavam de exames de  imagem do abdome da mãe, a fim de verificar a posição fetal. Tais crianças tiveram um aumento de incidência das leucemias nos primeiros anos de vida, havendo também um número elevado de tumores infantis, principalmente se eram expostas no último trimestre de gestação, com um risco aumentado para esses tumores de até 40%( SOLAWAY, H., 1996). 

Ainda no início do século XX, outro exemplo são as crianças do leste europeu, que durante surtos de Tinea capitis eram expostas às radiações ionizantes, em mutirões, para tratamento dessa doença. O resultado disso foi um grande número de crianças com diagnóstico de meningiomas na área exposta (PRIMO, ˇz Strojan et al; SHIFRA, Shvarts et alli. 2010; TOMMASI, A.De, et alli. 2005)

Câncer após a Radioterapia

Além do surgimento de tumores após os episódios citados, existem também aqueles que surgem após algum procedimento radioterápico com o objetivo de obter a cura de uma doença.  

Tumores induzidos pela radioterapia ocorrem, quase sempre, no campo de tratamento. Assim, temos os exemplos do surgimento de sarcomas após tratamento de câncer de mama (CLARKE, M. et alli, 2005; TRINE, G., 2015; SAIRA, Shah, 2016), câncer de mama após tratamento de linfomas (FRANKLIN, J. et alli, 2005; PIRANI, M., et alli, 2011; FRANKLIN, J., et al,2006), tumores de bexiga após tratamento de câncer de próstata (BRENNER, D. J., 2000), diversos tumores em crianças irradiadas (HAWKINS, M. M., 1990; KAZUTAKA, D., 2011;  KAZUTAKA, D., 2014) entre outros.

Inúmeras meta-análises foram publicadas ao longo dos anos, e as mais recentes mostram que o risco relativo de surgimento de um segundo câncer primário pode variar desde 8% até 153% (STEPHANIE, A., 2015; SHOBA, S., 2007; GIANNATEMPO, P., 2014; CLARKE, M., et alli 2014; BRENNER, D. J., 2000; HAWKINS, M. M., 1990; KAZUTAKA, D., 2011; EATON, B., 2015).

Um estudo realizado no Instituto Nacional do Câncer (INCA-RJ), analisou, retrospectivamente, casos de 152 pacientes portadores de tumores de cabeça e pescoço, os quais receberam tratamento, com um follow up de 10 anos. O resultado demonstrou que tumores, segundos primários, surgiram em até 13% desses pacientes, e a maioria destes surgiram dentro do campo da radioterapia. O mesmo trabalho relata diversos segundos tumores primários fora do campo de tratamento.  Isso sugere a existência de diversos outros fatores, além da radiação, responsáveis pelo surgimento de um segundo tumor.

Radiobiologia

A radiação ionizante, tendo como alvo o DNA,  pode levar ao surgimento de câncer em todas as células, em todas as idades, e em todas as espécies. Quando não leva à morte celular por dupla quebra em pontos próximos do DNA, cujo reparo é difícil, pode levar ao surgimento de uma mutação (quando há reparo do dano subletal, por exemplo em quebras simples ou quebras duplas em lugares distantes do DNA).

A radiação causa dano ao DNA direta ou indiretamente. Lesões diretas são provocadas diretamente por partículas como nêutrons e prótons, e lesões indiretas são provocadas por radicais livreis hidroxilas (OH-),  provenientes da ionização de moléculas de água pela radiação.

Quando há o reparo inadequado da lesão do DNA, se não há morte celular, a célula mutada viável pode levar ou não ao fenótipo de câncer. Nesse contexto entra a definição de efeito estocástico da radiação: qualquer dose de radiação menor que seja pode provocar um câncer. Esse efeito é muitas vezes ao acaso.

Desde o reparo inadequado, até a deleção do gene supressor de tumor, perda de check points celulares, outras consequências da radiação são o surgimento de aberrações cromossômicas e instabilidades genômicas, grande parte delas também responsáveis pelo surgimento de um segundo câncer primário.

Existe uma clara relação entre a dose de radiação e o surgimento de um tumor. Como já foi citado, pelo efeito estocástico, qualquer quantidade de radiação representa um risco de câncer, porém quanto maior a dose, maior é esse risco. A radiação causa câncer principalmente em altas doses e altas taxas de dose.  A incidência de tumores sólidos induzidos por RT não decresce com altas doses fracionadas e varia em torno de 10,8%/ Sv  (Sievert)(GILBERT, E., 2009). Quanto mais precoce a idade de exposição, maior é a susceptibilidade.

Outra teoria para o surgimento dos tumores radioinduzidos é o Efeito Bystander ou Efeito Expectador.  As células que não são diretamente irradiadas, podem se comportar como tais, através de mediadores químicos liberados pelas células irradiadas. Esse efeito ocorre independente da dose, e pode ser responsável pelo fenótipo de câncer em gerações futuras de células. Diferente de grandes deleções que surgem nas células alvo, mutações nas células bystander provem de pequenas deleções ou substituições de base.

A dispersão de nêutrons que ocorre em energias acima de 10MV também pode ser uma explicação para os cânceres induzidos por radiação.   Doses secundárias, pela dispersão de nêutrons, contribuem para a dose total efetiva entregue, aumentando o risco de malignidade secundária. (dose proveniente do nêutron entregue fora dos volumes alvos). Tal fenômeno é muito estudado nos astronautas, submetidos às radiações particuladas quando em missão aeroespacial, mas ainda não se sabe ao certo qual o tamanho da influência desse fenômeno na indução de câncer nesses profissionais.

Papel das Tecnologias Avançadas da Radioterapia

De todas as tecnologias de RT disponíveis hoje, diversos estudos tentaram demonstrar a influência do 3D (tridimensional), IMRT (radioterapia de intensidade modulada), VMAT (radioterapia em arco modulada volumétrica) e SBRT (radioterapia estereotática) no surgimento de tumores radioinduzidos. Comparando os planejamentos 2D e conformacional com os mais modernos, sabe-se que o IMRT, por exemplo, apresenta um maior espalhamento de dose (até 2,6 vezes mais dentro do campo de tratamento e 1,7 vezes mais fora do campo) (KRY, S. F., 2005; RUBEN, J., 2009), ou seja, maior volume de tecido sadio recebendo doses baixas de radiação. Isso é especialmente importante em crianças, onde a superfície corporal é proporcionalmente maior, o que faz com que o uso desses planejamentos, salvo os benefícios, traga um risco de câncer 0,2% maior nesses pacientes.

  ABO-MADYAN, Y, 2014 e GRANTZAU, T, 2015. , demonstraram em estudos de probabilidade, que para tumores de mama, o uso de planejamentos mais complexos como IMRT com múltiplos campos (mIMRT) e VMAT, quando comparados a IMRT com campos tangentes (tIMRT) ou conformacional, o risco de um segundo tumor primário em RT 3D ou tIMRT é 50% menor do que com VMAT ou mIMRT, principalmente atribuído ao maior espalhamento de dose.

Porém, para tumores de próstata, os usos de altas tecnologias parecem favoráveis. O risco relativo absoluto de segundo câncer primário em todos os órgãos de risco avaliados seria menor em planejamentos mais complexos para uma mesma dose avaliada. Porém mesmo assim, em 10 anos, pacientes com Ca de próstata submetidos a radioterapia têm riscos relativos para tumores radioinduzidos no total de 34% e 74% e 105% para bexiga e reto respectivamente. (MURRAY, Louise J., 2015; JIN, T., 2014; MURRAY, L., 2014)

 Ao longo dos anos, os radiooncologistas têm trabalhado na procura de uma dose ótima, isto é, a menor dose capaz de produzir o melhor resultado na cura de determinado tumor. Por exemplo, nos casos de Linfoma de Hodgkin, que em sua história tem sido utilizadas doses menores e com campos cada vez mais reduzidos. Nestes casos, a sobrevida, pós tratamento, é longa com um grande risco de tumores, principalmente tumores de mama em pacientes jovens cujo RR (...) é 2,24. O recebimento de dose maior que 40Gy na mama, o risco aumenta para 8 vezes.  (PIRANI,M. 2011; FRANKLIN,J. 2006) Ainda nessa população específica, Ca segundo primário é a maior causa de morte após tratamento.  Wiltink e colaboradores demonstraram em 2014 que, os pacientes portadores de câncer de endométrio estudados no PORTEC 1 e 2 e no estudo do TME que avaliou mais de mil pacientes com câncer de reto, não possuíram diferença na incidência cumulativa de risco de segundo primário após tratamento com radioterapia, para um follow up de 13 anos. Entretanto, o risco de um segundo tumor primário ainda é maior nesses pacientes do que na população em geral.

Como Minimizar o Risco de um Segundo Tumor Primário na Radioterapia

O objetivo de um tratamento, com radiação ionizante, é a cura do paciente. A possibilidade de um provável câncer radioinduzido, mesmo que a longo prazo, assusta pacientes e médicos.

Na tentativa de diminuir a dose de radiação espalhada recebida pelos tecidos normais adjacentes a um volume tumoral, alguns autores advogam o uso de feixes alternativos de partículas como elétrons, partículas β+ e β-, ou as partículas nucleares pesadas, como os nêutrons e prótons.

A prótonterapia, se utiliza de uma propiedade física dos prótons conhecida como Pico de Bragg, em que há uma dose reduzida na entrada, e mínima dose na saída quando comparada aos fótons ( queda brusca da radiação após a entrega da dose objetiva, o que ajuda a diminuir consideravelmente a dose absorvida pelos órgãos sadios). Diversos estudos dosimétricos demonstraram que o uso de prótons proporciona entrega de dose adequada no volume alvo com significativa redução de dose nos tecidos vizinhos.  Modelos de células analisadas levando em conta a dosimetria e a biologia da célula irradiada estimaram uma significativa redução do risco de câncer radioinduzido.  Há relato de redução em 60% da dose espalhada em órgãos sadios com o uso de prótons.

Conclusão

O surgimento de um câncer secundário à radioterapia depende de diversos outros fatores aleatórios que juntos podem aumentar, elevar, o seu risco de surgimento. Não é apenas a radiação por si só a única responsável por tal.  Variáveis tais como idade do paciente, hábitos de vida, quimioterapia e predisposição genética influenciam, e muito, no surgimento de um segundo tumor primário.

O aparecimento de um segundo tumor primário em um paciente de cabeça e pescoço, por exemplo, que foi tratado e que, após o tratamento, continua com seus hábitos como tabagismo e etilismo, é muito mais comumente devido a estes do que à própria radiação.

Trata-se de um paciente que já possui uma genética favorável ao surgimento de um câncer,  em um organismo em que já houve um dano ao DNA, e este já não foi bem sucedido em repará-lo.

Qualquer terapia genotóxica pode induzir neoplasias secundárias. A quimioterapia também é responsável por inúmeros segundos primários, tanto em crianças, em pacientes com linfoma de Hodgkin e diversos outros exemplos, como Leucemia em Ca mama após Epirrubicina, com um  RR de  0,34%.  Independente do uso ou não da radioterapia.

É necessário racionalizar o uso da radiação ionizante como tratamento, e para tal, os princípios de radioproteção devem ser utilizados: Justificar o uso da radioterapia, o benefício do tratamento deve ser maior que o possível malefício advindo do mesmo; otimizar as doses e limitar as doses individuais.  A cura do paciente deve ser obtida no primeiro tratamento, e os anos de sobrevida devem superar a redução da mesma por indução de segundo primário. Também, ter em mente o princípio conhecido como “Allara”: As Low As Reasonable Achieve, usar a menor dose possível que seja o mais eficaz possível.

A radioterapia possui papel pequeno no aumento na incidência de Ca e a detecção e tratamento precoces são cruciais. Devido ao longo período necessário para o surgimento de um tumor radio-induzido por um tratamento radioterápico, somente irá ter um câncer radio-induzido aquele doente que se submeteu à radioterapia para tratamento de um tumor primário e que, por isso mesmo, obteve a cura, conseguindo assim anos de sobrevida suficientes para apresentar um segundo primário pela radiação.

The most important prerequisite for the development of a second neoplasm is cure of the primary malignancy.  

    Dorr,W

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