TERAPIAS ONCOLÓGICAS COADJUVANTES
ATRAVÉS DA MODULAÇÃO DE CAMINHOS DE
 SINALIZAÇÃO DE CITOCINAS

Patricia Lima Falcão1, Tarcisio P. R. Campos2

 1,2 Programa de Posgraduação em Ciências e Técnicas Nucleares,
Departamento de Engenharia Nuclear – Escola de Engenharia
Universidade Federal de Minas Gerais
Corresponding Author: Patrícia Lima Falcão, PhD,  

1 Mestrado e Doutorado em Biologia Celular e Molecular pela
Fundação Oswaldo Cruz (1994, 2000 e doutorado em Ciências e Técnicas Nucleares (2021),
pós-doutorados em fisiologia e em imunologia bioquímica, pelo ICBUFMG e
Pós-doutorado em radiobiologia em Ciências e Técnicas Nucleares, UFMG

2 Mestrado e Doutorado em Engenharia Nuclear (UFRJ, 1986; UIUC/USA, 1993),
Pós-doutorado BNCT (MIT/USA, 1998), Professor Titular, UFMG.

 
Março de 2021

Introdução

Carcinogênese é um processo em que a função fisiológica das células vivas é alterada, resultando no crescimento anormal e incontrolável instalado em um determinado órgão ou tecido (POLLOCK et al., 2006). O conceito de que o câncer se origina de mecanismos de divisão celular descontrolada é relativamente recente. Sabe-se que a divisão celular é controlada por uma rede de sinais biomoleculares agindo em sinergia, determinando o momento exato da divisão, sua frequência e como os eventuais erros podem ser reparados (FENTIMAN et al., 1993). Mudanças em um ou mais segmentos de tal rede podem desencadear um crescimento neoplásico anormal. Apesar do câncer ser uma doença genética, é improvável que uma única alteração genética ou um único agente possa explicar seu início e evolução. Os estudos sobre o câncer são caracterizados por enormes esforços, bem como por consideráveis gastos públicos e privados. Estudos sobre suas causas têm sido, em sua maioria, de caráter epidemiológico, com o apoio de técnicas experimentais de biologia celular e molecular (FENTIMAN et al., 1993; SANTOS et al., 2008).

Tese holística para tratamentos coadjuvantes em oncologia

A percepção de que o crescimento tumoral responde fortemente a uma sinalização hormonal e imunológica, desencadeada por diversos tecidos do corpo humano, modulados por compostos químicos naturais, sobrepõem-se à visão restrita de que o câncer é conduzido apenas por uma alteração de DNA em um fenômeno genético a nível intracelular. Propõe-se uma compreensão holística, em vez de uma mutação exclusivamente intrínseca celular, na qual tratamentos coadjuvantes em oncologia podem ser cooperativos.

Os tratamentos atuais aplicados ao câncer, incluindo cirurgia para ressecção tumoral, radioterapia no leito tumoral, e quimioterapia direcionada a drogas antimitóticas, estão ligados à supressão de células mutagênicas com genes cancerígenos. Ao se opor a essa tese apoia-se a uma visão mais ampla, não restrita somente a extirpação de clones cancerosos.

Radiação Ionizante no Câncer

Radiação como parte integrante do tratamento do câncer

Em relação à terapia do câncer, a radioterapia é parte integrante do tratamento conservador primário de vários tipos de câncer e tem sido uma boa opção para um tratamento eficiente. Considerando como exemplo, o carcinoma mamário potencial invasivo (VERONESI et al., 1992; LIU et al., 2009), a radioterapia moderna visa alcançar um índice terapêutico favorável, e um melhor controle local do tumor, levando as células malignas a perder sua clonogenicidade, preservando as funções dos tecidos saudáveis, a estética, e a qualidade de vida.

Modelos de estudo da radioresistência celular intrínseca e radiosensibilidade na radioterapia

É importante mencionar que a resposta clínica à radioterapia está relacionada à sensibilidade e resistência à radiação das células-alvo, que estão associadas à atividade clonogênica das linhas celulares em resposta a dose e taxa de dose de radiação (HALL et al., 2011; FALCAO et al, 2014). Quanto mais indiferenciado e proliferativo o tecido canceroso, mais sensível é à radiação, enquanto no outro extremo, mais diferenciado e de crescimento celular lento, mais resistente o tecido será. Nesse contexto, eritroblastos e espermatogonias são mais sensíveis, enquanto as células musculares e nervosas são mais resistentes. Por outro lado, os linfócitos são células diferenciadas, especializadas, não clonogênicas; entretanto, estão entre as células mais radio sensíveis do corpo, devido à sua suscetibilidade à apoptose induzido por radiação (FALCAO et al, 2014). Nesse contexto, é importante avaliar a variação da resposta de clonogenicidade de células cancerosas irradiadas no modelo in vitro radiosensível e radioativo, em função do recebimento de dose de radiação e taxa de dose, no domínio da radioterapia. Assim, é possível verificar a modulação dos efeitos da radiação ionizante assistida pela dose, taxa de dose, radioprotetores ou concentrações de radiosensitizadores, ou outros fatores coadjuvantes, úteis na radioterapia.

ROS (Espécies Reativas do Oxigênio) em radioterapia

RT apresenta grande eficiência no controle dos tumores, aplicando radiação externa fornecida por feixes de raios X de espectros contínuos de aceleradores lineares. A radiação primária interage com os átomos do tecido e produz elétrons, de dispersão, secundários que ionizam o meio e criam principalmente radicais livres, como OH-, H., eaq-. Tais radicais primários interagem com o oxigênio dissolvido e os próprios radicais livres produzem radicais secundários, como os radicais O2-, HO2, H2O2. Esses radicais livres se difundem no meio intracelular e podem provocar quebra única (SSB) ou dupla (DSB) das cadeias de DNA. As interações oxidativas dos radicais livres podem levar a célula à morte através de vários mecanismos, por exemplo, por meio da inativação de sistemas celulares vitais que desabilitam a reprodução clonogênica (INCA, 2018). No entanto, estudos têm demonstrado que a irradiação de tumor de mama com doses baixas e taxa de dose pode induzir resistência às linhagens celulares cancerosas residuais. (INCA, 2018; DE BACCO et al, 2011). De fato, não só a dose, mas a taxa de dose possui relevância clínica, podendo reduzir o controle tumoral no câncer de mama na terapia de cobalto (FALCAO et al, 2015). Portanto, o sucesso do controle tumoral depende da melhor escolha dos parâmetros físicos da radioterapia moderna.

Entretanto, vale ressaltar a importância do estado geral de saúde e da resposta do sistema imunológico do paciente, incluindo a capacidade intrínseca de controlar os sinais de gatilho biomoleculares iniciados pelo tumor, responsável pela manutenção de sua clonogenicidade, infiltração e migração, bem como modulam os efeitos inflamatórios deletérios nos tecidos adjacentes que ditam a respostas agudas e tardias.

Hormônios em Câncer

Papel hormonal no tratamento do câncer

Nesse contexto, vale ressaltar que os cofatores secretados a nível celular e/ou induzidos pelo hipotálamo, através dos hormônios gonadotróficos, em resposta a tratamento específico são fundamentais para o controle do tumor, pois podem estar indiretamente ou diretamente envolvidos no desencadeamento da clonogênese e uma possível recorrência. Por exemplo, no câncer de mama, a hormonioterapia só é usada nos casos em que as células possuem específicos receptores positivo, uma vez que essas células tumorais crescem induzidas pela estimulação hormonal. Especificamente, apenas os pacientes que possuem receptores de estrogênio e/ou progesterona em sua superfície são receptivos ao tratamento. Esses receptores atuam como ligantes de estrogênio, permitindo a internalização celular e modulação funcional. (ALBERT EINSTEIN HOSPITAL, 2016)

O caminho da produção de estrogênio começa no hipotálamo, que "envia" sinalização para a glândula pituitária para síntese e produção de vários hormônios, incluindo hormônios gonadotróficos FSH (Hormônio Estimulante folículo) e LH (Hormônio Luteinizador). Esses hormônios agem na glândula sexual feminina - ovários - resultando na síntese de estrogênios. O estrogênio ainda pode ser produzido em menor grau pela glândula suprarrenal. O bloqueio dessa trajetória de produção, em seus diferentes estágios, é o principal alvo da hormonioterapia para o carcinoma mamário.

Tecido adiposo como órgão endócrino conduzindo uma resposta tumoral

O tecido adiposo produz diversos hormônios derivados, como leptina, estrogênio, resistina, adiponectina, inibidor ativador de plasminogênio-1, estradiol e citocina (especialmente  TNFα, IL-6) ou seja, adipocinas que está sinalizando proteína. (KERSHAW et al, 2004) 

Tecido adiposo feminino (células de gordura) é também um local produtor de estrogênio. Quando da idade fértil (ciclos menstruais), a produção de hormônios femininos é principalmente sintetizada no ovário. Entretanto, após a menopausa a glândula suprarrenal fica responsável por essa função, produzindo hormônios que mais tarde "se converterão" em estrogênio no tecido adiposo. Portanto, obesidade, sobrepeso, maior circunferência da cintura estão ligados a uma maior produção hormonal na menopausa e, consequentemente, maior risco de desenvolvimento primário ou recidiva do câncer de mama. A redução de peso é, portanto, indiretamente uma terapia hormonal para o controle do câncer.

Atualmente, as drogas utilizadas na tentativa de reduzir a ação de estrogênios em células cancerosas atuam principalmente de duas maneiras predominantes, suprimindo a concentração plasmática dos hormônios femininos no corpo ou bloqueando a sinalização dos hormônios para as células (HOSPITAL ALBERT EINSTEIN, 2016).

Hormônios que impulsionam o câncer de ovário

O câncer de ovário é o sexto câncer mais comum em todo o mundo entre as mulheres em países desenvolvidos e o mais letal de todas as malignidades ginecológicas. (JEMAL et al, 2011) Cerca de 90% dos tumores ovarianos malignos primários são cancerígenos epiteliais e são ainda classificados como soros, endometrioides, células claras, mucinas, transitórias, células mistas ou indiferenciadas com base na morfologia celular (CHOI et al, 2011). Os recentes avanços tecnológicos lançaram luz sobre a biologia celular e molecular do câncer de ovário de tal forma que agora se acredita amplamente que o "câncer de ovário" é um termo geral para um grupo de doenças moleculares e etiologicamente distintas que compartilham uma localização anatômica [14]. Em particular, acredita-se que os diversos subtipos histológicos dos carcinomas são originados por células epiteliais histologicamente semelhantes derivadas de diferentes tecidos. Por exemplo, acredita-se que os carcinomas serosos de alto grau surgem do epitélio da superfície ovariana e/ou do tubo falópio distal (VAUGHAN et al, 2011), enquanto acredita-se que os carcinomas endometrioide e células claras surgem de lesões endometrioses (BELL et al, 2005). Em contraste, acredita-se que a maioria dos tumores mucinosos sejam metástases no ovário do trato gastrointestinal, incluindo cólon, apêndice e estômago (LEE et al, 2003; KELEMEN et al, 2011; ZAINO et al., 2011).

Apesar das diferenças nos tecidos putativos de origem dos cânceres epiteliais de ovário (EOC), a presença de receptores hormonais esteroides sexuais em muitos desses tecidos que dão origem ao câncer de ovário, (ATALANO et al., 2000), AKAHIRA et al, 2002; WADA-HIRAIKE et al, 2002; HORNE et al, 2009) bem como em muitos tumores epiteliais malignos, (SHAO et al, 2011; RAO  et al, 1991), sugere um papel potencial dos hormônios na origem e promoção dessas doenças. No entanto, faltam estudos sobre o mecanismo de sinalização da via, e os modelos para estudar a resposta hormonal in vitro e in vivo são muito limitados.

Vias de sinalização do CNS e do sistema imune sobre o câncer

Rede CNS sinalizando caminhos na regulação do sistema imunológico para o controle de tumores

A compreensão dos mecanismos fisiológicos envolvidos na regulação dos sistemas imunológicos e nervosos tem sido o foco da pesquisa biomédica. Anteriormente, a atenção à compreensão desses processos era de forma isolada e fragmentada, dada uma visão mais sintética e integrada das complexas vias de sinalização que envolviam os órgãos, tecidos e células (ALVES et al, 2007). Na verdade, veio à tona que o sistema imunológico faz parte de uma rede de controle muito maior, envolvendo diversos órgãos, tecidos e células.

Vários estímulos do Sistema Nervoso Central (SNC) são agora conhecidos por fazer parte das vias de sinal que modulam uma resposta imune. O sistema endócrino, em particular o Eixo Hipotálamo-Pituitário adrenal (HPA), é responsável por vários dos elos entre o SNC e os Sistemas Imunológicos (LICINIO et al, 2000).  Esta resposta também inclui endorfinas, tireotrofina, prostaglandinas, hormônio do crescimento e, especialmente, o sistema nervoso autônomo simpático (SNAS). A ativação do eixo HPA e a consequente produção de glicocorticoides durante o estresse são um dos principais mecanismos responsáveis pelas alterações da resposta imune encontradas durante esse processo. Os glicocorticoides são conhecidos por inibir a transcrição de numerosas citocinas como interleucina 1 (IL-1), IL-13, IL-5, IL-6, IL8, fator de necrose tumoral (TNF) e fator estimulante de colônias granulócito-macrófagos (GM-CSF) (GUYRE et al, 1988). Eles também inibem a migração de eosinófilos e neutrófilos, incluindo quimiotaxias (VAN OVVERVELD et al, 2003). Talvez seja por isso que tem sido encontrada, em estudos clínicos, a relação entre estresse e parâmetros imunológicos em que o estresse foi positivamente correlacionado com a leucocitose, diminuição da contagem de células NK, aumento da razão CD4+/CD8+ e diminuição da atividade T e NK (Mc CORKLE et al, 2001). Vale ressaltar que um dos mecanismos mais relevantes de modulação imunológica do estresse via ativação do eixo HPA deve-se a mudanças no chamado equilíbrio TH1/TH2 (KIECOLT-GLASER, 2001).

Nesse contexto, as respostas imunes são reguladas por células presentes de antígenos (monócitos/macrófagos, células dendríticas e outros fagócitos), que são componentes da chamada resposta imune inata, e por linfócitos das subclasses TH1 e TH2, que compõem a resposta de chamada adquirida. Basicamente, o que diferencia essas duas populações de linfócitos é o perfil de citocinas presente na via de sinalização que eles comandam. Assim, a subpopulação de linfócitos TH1 secreta citocinas como IL-2, Interferon-γ (IFN-γ) e TNF-α; essas citocinas agem como promotoras da atividade imunológica celular. Já a subpopulação de linfócitos TH2 libera, entre outros, IL-4, IL-9, IL-10 e IL-13, que estimulam a atividade imunológica humorística (ELENKOV et al, 2000; ABBAS et al., 1996). Assim, quando TH1 produz IFN-γ aumenta a resposta imune inata e inibe as células TH2; enquanto, quando TH2 produz IL-10 inibe TH1. (IWAKABE et al, 1998)

As interleucinas IL-4 e IL-10 produzem o efeito oposto, ou seja, deslocam o equilíbrio TH1 / TH2 para o padrão TH2. Considerando esse equilíbrio, o estresse, via secreção glicocorticoide, favorece o TH2 ( e respostas do tipo, glicocorticoides, atuando em monócitos, macrófagos e células dendríticas que inibem a produção de IL-12, TNF-α e INF-γ, direcionando a diferenciação de linfócitos ao perfil TH2 (BLOTTA et al., 2000). Assim, há uma diminuição da resposta imune celular e um aumento na resposta humorística; criando uma suscetibilidade a alergias e doenças autoimunes mediadas por anticorpos, suscetíveis em paciente estressado.  (ELENKOV et al.,2000)

Dada a teoria e os fatos que sustentam a correlação entre o SNC e o Sistema imunológico (SI)I, é desafiador que o comportamento do SI, diante das terapias de câncer e do sucesso do tratamento ou possíveis recidivas possam estar diretamente ligados à rede de sinais desencadeada pelo SNC, incluindo a vinculação direta do sistema imunológico aos locais tumorais.

Sinalização de Metaloproteinases e TGF-beta na progressão do câncer induzida pela radiação UV

Falcão, em 2014, investigou o perfil de metaloproteinases e TGF-beta, em células epidérmicas de pacientes submetidos à radiação UV., que pode estar associado a um prognóstico de câncer ruim (FALCAO et al, 2014). Este estudo mostrou que a radiação UV emitida pelo simulador solar foi capaz de estimular células de matriz extracelulares na cultura in vitro para a produção de expressões TGF-beta, MMP-2 e MMP-9 e seus mRNAs. Uma vez que esses MMPs e TGF estão relacionados à evolução do câncer e sua patogênese, esses achados confirmam que a radiação UV pode contribuir para o prognóstico de tais doenças baseadas na secreção MMP e TGF-beta (ALVES et al., 2007).

O papel da fitoterapia na sinalização de vias de citocinas

O papel da fitoterapia coadjuvante no câncer

Recentemente, estudos têm sugerido uma provável ação de algumas substâncias ativas naturais no câncer, mantendo uma perspectiva de um tratamento adjuvante do câncer em complementação às intervenções tradicionais. (FALCAO et al, 2015)

Enzimas endógenas (glutationa, superóxido dismutase, catalase) ou hormônios (melatonina), vitaminas (vitaminas C e E), carotenoides e fito químicos (flavonoides e curmina) já foram abordados como radioprotetores ou radiossensitizadores coadjuvantes à RT.

O amplo espectro de Própolis como fitoterápico

A Própolis é uma substância resinosa coletada por abelhas de diferentes partes vegetais com propriedades antioxidantes. É conhecido por conter uma variedade de compostos químicos como esteroides ácidos fenólicos, ésteres de ácidos fenólicos, flavonoides e terpenóides, como CAPE e Artepillin C (RAO e SLOTMAN, 1991; SHIRAZI et al, 1991; EBEID et al, 2016; HANAHAN et al, 2000). A própolis possui substâncias ativas biológicas, incluindo efeitos antibacterianos, antivirais, antioxidantes, anticancerígenos e anti-inflamatórios (BIERIE et al, 2006).

Própolis, em conjunto com RT, demonstrou uma proteção mensurável contra danos de DNA causados pela radiação ionizante em leucócitos de pacientes, durante o tratamento de radioterapia (WANG et al, 2005). Além disso, a atividade imunológica demonstrou pelo uso de Própolis, e compostos relacionados, aumentar a regeneração hematopoiética e a sobrevivência após indução por radiação (NIU et al 2005). Estudos sobre o efeito de Própolis e sua propriedade, extensivamente in vitro e in vivo, têm sido trazidos à tona na literatura (LAL et al, 2004; DIVELLA et al, 2013).

Via de sinalização modulada por Própolis em Radioterapia

Os autores demonstraram modulações de TGF-β e IL-6, expressas pelas células de adenocarcinoma mamário resistentes a radiação após uma baixa dose de radiação de baixo LET, com aumento significativo em relação ao controle não irradiado. A dose de 2 Gy induziu a redução de TGF e IL-6 após 24h; e após 72h, o ambiente celular havia recuperado os níveis do controle. Este fato representa uma situação desfavorável, sugerindo que a dose de 2Gy (considerada uma dose fracionária diária convencional em RT) não é eficiente para manter a redução da clonogênese tumoral in vitro nas condições irradiadas. Esses dados são corroborados por Divella et al, 2013, que demonstraram o impacto clínico das quimiocinas TGF-beta e CXCL1 no soro sanguíneo, como fatores preditivos para a clonogênese e para a fuga celular ao sistema circulatório, associando-a ao baixo prognóstico dessa doença (DIVELLA et al). Um alto nível de TGF-β parece favorecer um fenótipo clonogênico mais agressivo promovendo o crescimento do tumor, ampliando a resistência à apoptose, aumentando a mobilidade das células cancerosas e eventualmente metástases (HANAHAN E WINBERG, 2000; WANG et al, 2005)

É interessante observar que, em alguns tipos de tumores mamários, o tecido circundante in situ celular, que compõe o microambiente tumoral, parece estar envolvido na manutenção de um alto nível de TGF-β, através de processos específicos de sinalização (SINGH et al, 2014; LAL et al, 2005). Na cultura MDA-MB-231, o TGF-β foi detectado com destaque no início das 24 horas no sobrenadante e mais tarde observou um declínio que pode estar associado ao desempenho de alguns fatores de transcrição, na presença do extrato de Própolis.

Um alto nível de TGF-β parece favorecer um fenótipo clonogênico mais agressivo promovendo o crescimento do tumor, ampliando a resistência à apoptose, aumentando a mobilidade das células cancerosas e eventualmente metástases (HANAHAN e WINGERG, 2000). É interessante observar que, em alguns tipos de tumores mamários, o tecido circundante in situ celular que compõe o microambiente tumoral, parece estar envolvido na manutenção de um alto nível de TGF-β, através de alguns processos específicos de sinalização (HANAHAN e WEINBERG, 2000). Na cultura MDA-MB-231, o TGF-β foi detectado com destaque no início das 24 horas no sobrenadante e mais tarde observou um declínio que pode estar associado a desempenhos específicos de alguns fatores de transcrição. Considerando que as vias NF-κB e STAT3 são alvos de quimioterapia em vários tipos de tumores mamários, é possível inferir que eles podem mediar a regulação de TGF-β (SINGH et al, 2014). Hendrayane et al., 2014, demonstraram associação entre o TGF-β1 e o IL-6 desde que o TGF-β1 pode mediar a regulação negativa do IL-6. (HENDRAVANI et al, 2014) Essa observação foi possível através de experimentos com co-cultura de fibroblastos isolados removidos de seções histológicas de tecido mamário saudável, ao redor do tumor. Portanto, vale ressaltar a relevância de reproduzir o máximo possível do microambiente tumoral nos ensaios in vitro.

Por outro lado, a modulação dos alvos tumorais, como citocinas ou quimiocinas, pode ampliar o controle da doença oncológica e reduzir a recidiva (SINGH et al, 2014). A modulação das metas tumorais pode regular a intensidade e duração de algumas respostas clínicas específicas, bem como pode alterar os processos de conscrição celular em favor do câncer (SINGH et al, 2014).

O uso de substâncias naturais torna-se atraente, como uma terapia coadjuvante quando possuem o potencial de modular as citocinas no ambiente tumoral. Em especial, vale a pena investigar as substâncias naturais que podem atuar e modular os alvos tumorais, com o potencial papel coadjuvante na radioterapia de tumores radioresistentes, como o caso celular MDA-MB-231. O extrato aquoso de Própolis pode ter mantido esse papel nos ensaios submetidos a 2Gy de irradiação de 60Co.

O TGF-β e IL-6 no sobrenadante das culturas MDAMB231 foram significativamente afetados no grupo que recebeu 10% do extrato, sugerindo que a Própolis pode estar associada à inibição desses dois cofatores pró-clonogênicos nos ensaios in vitro.

Estudos sobre a regulação da clonogênese das células MDA-MB-231 abordaram o papel do IL-6 na modulação de p16, p21 e p53 (supressores de proteínas de oncogenes) e na diferenciação celular dos fibroblastos aos miofibroblastos. É sabido que os anticorpos monoclonais anti-IL-6 influenciaram a positividade de expressão IL-6 (BIERIE e MOSES, 2006).

Por outro lado, a adição de IL-6r recombinante às culturas da linhagem radioresistente MDA-MB-231 foi capaz de reduzir os níveis de expressão do mRNA para essas três proteínas supressoras tumorais, sugerindo a regulação do efeito parácrino de MD-AMB-231 na expressão de oncogenes (TANAKA et al., 2014). Estudos mostraram que o IL-6 ativa a via JAK/STAT3 e esta rota é capaz de suprimir p21 e p53 em fibroblastos no estroma no início das 24 horas em cultura. Além disso, o mecanismo molecular de supressão de p16, p21 e p53, dependente de STAT3, parece envolver outra proteína, a AUF1, cuja modulação desses genes supressores ocorre após a transcrição (HENDRAVANI et al, 20014; WANG et al, 2005; LAL et al, 2004; WAGNER et al, 1998, FALCAO et al, 2014; FALCAO et al, 2015)

Como mencionado, estudos in vitro de cultura celular altamente maligna e resistente à radiação abordaram o papel das substâncias naturais na sinalização do receptor pró-tumor após uma baixa dose de radiação (correspondente a doses fracionadas em RT). A possível modulação na expressão de citocinas pró-tumores sólidos, especialmente TGF-beta e IL-6 foi demonstrada na presença do extrato aquoso de Tetragona clavipes Própolis. Assim, é pertinente avaliar o efeito do extrato de própolis sobre as possíveis vias transcricionais dos genes supressores tumorais, manipulando citocinas recombinantes e anticorpos anti-IL-6 monoclonais e anti-TGF-β na cultura. A expectativa de elucidar não apenas a radioresistência adequada da cepa MDA-MB-231, mas também o papel da Própolis tetragona clavipes na regulação negativa das citocinas tumorais, apoiando um futuro tratamento natural coadjuvante para RT no câncer de mama.

Há uma perspectiva de que o potencial de apoio da própolis de Tetragona clavipes possa se estender a outros compartimentos do organismo humano. Como o assunto já foi relatado em estudos com modelos de células radio sensíveis, é possível que o extrato de própolis também atue em células de matriz extracelular, considerando cofatores secretados por células epidérmicas suscetíveis ao tumor.

Um provável mecanismo de ação de Própolis sobre a modulação da produção de citocinas pró-tumores devem ser questionados e o mecanismo também pode envolver um microambiente nuclear.

Observações finais

A via de sinalização de diversas citocinas, modulada por substâncias naturais, pode alterar o microambiente do tumor contribuindo para a supressão do tumor, bem como seu desenvolvimento, migração e metástase.

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